Vinculan una alteración genética que afecta la captación de colesterol con el Alzheimer

Desde hace tiempo, la comunidad científica conoce de la relación entre la variante genética APOE4 y el desarrollo de alzheimer (y otras enfermedades cardiovasculares), sin embargo, hasta el momento se desconoce el por qué. Ahora, una investigación liderada por el Hospital de Sant Pau ha identificado una relación entre este gen, el transporte de colesterol al cerebro y su captación por parte de las neuronas que podría explicar el origen de este tipo de demencia senil.

El estudio, publicado en Journal of Lipid Research, apuntan a que las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo de pacientes con alzheimer tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas y que este defecto podría estar vinculado a la presencia de la variante genética APOE4, uno de los principales factores de riesgo conocidos para desarrollar la enfermedad.

"Sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4, sobre todo en forma homocigótica, tienen un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer, pero hasta ahora no se conocía bien por qué. Nuestro estudio apunta a que uno de los factores que podría contribuir es que las neuronas, en presencia de esta variante, captan peor el colesterol que les llega por el líquido cefalorraquídeo", ha detallado la investigadora Mireia Tondo, del Instituto de Investigación Sant Pau.

La raíz del problema

El colesterol tiene un papel vital para el correcto funcionamiento de las neuronas, interviene en la formación de membranas, en la transmisión sináptica y en la producción de mielina. No obstante, el cerebro no recibe esta molécula de la sangre como sí ocurre en otros órganos, ya que se lo impide la barrera hematoencefálica.

"Todo el colesterol necesario se produce localmente", ha explicado la doctora Tondo, que precisa que después "se almacena en unas partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas" y, en caso de que este proceso falle, "la neurona puede no recibir los recursos estructurales y funcionales que necesita".

Los investigadores analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de 10 pacientes con Alzheimer y 10 personas sin enfermedad. Evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral: la capacidad de los astrocitos para ceder colesterol al líquido cefalorraquídeo y la capacidad de las neuronas para captar ese colesterol.

Los resultados mostraron que la liberación por parte de los astrocitos era similar en todos los participantes, pero que la captación neuronal estaba claramente comprometida en los pacientes con Alzheimer.

Ante este resultado, el equipo quiso entender si este defecto podía estar relacionado con la genética, por lo que crearon nanopartículas lipoproteicas recombinantes, idénticas entre sí pero con APOE3 o APOE4, y detectaron que las que contenían APOE4 transferían el colesterol de forma mucho menos eficiente. "Esto nos hizo pensar que esta variante podría tener un papel directo en la disfunción observada", ha destacado Tondo.

El equipo de investigación realizó un análisis proteómico detallado de las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo. Identificaron 239 proteínas asociadas a estas partículas, de las cuales 27 estaban alteradas en los pacientes con Alzheimer, pero ninguna de estas diferencias afectaba directamente a las proteínas relacionadas con el metabolismo del colesterol.

"Este hallazgo nos indica que el sistema lipoproteico es mucho más complejo de lo que pensábamos, y que pueden existir otros mecanismos relacionados con la inflamación, la adhesión celular o la degradación proteica que también pueden influir en la progresión de la enfermedad", ha añadido la investigadora.