Dos estudios se aproximan al mapa más completo e inclusivo de la genética humana

1.109. Es el número de genomas humanos cuya re-secuenciación ha permitido que el catálogo de variación genética se amplíe. Ha sido gracias a un equipo internacional, cuyos resultados han sido públicos en dos estudios en Nature. Se trata de la visión general más completa del genoma humano hasta ahora conocida y tiene una parte 'made in Spain'.

El Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, junto al Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), estudió los genomas de 1.019 personas procedentes de 26 poblaciones de los cinco continentes. Según explican, analizaron las variantes estructurales en el genoma humano, esto quiere decir, las partes de ADN que han sido duplicadas, eliminadas, insertadas, mezcladas o invertidas. Las diferencias en las variantes estructurales entre personas pueden implicar cambios en miles de letras del ADN a la vez, lo que a menudo conlleva la eliminación de genes y el impulso de muchas enfermedades raras y diferentes tipos de cáncer, detallan desde el CRG.

Tras este arduo trabajo, el equipo de investigadores halló más de 167.000 variantes estructurales en las 1.019 personas, duplicando la cantidad conocida de variación estructural en el pangenoma humano, una referencia que agrupa el ADN de muchas personas en lugar de disponer de un solo genoma de referencia. Los datos fueron reveladores: cada persona era portadora de una media de 7,5 millones de letras en cambios estructurales, lo que subraya la abundante edición del genoma que la naturaleza realiza por sí sola.

"Encontramos un tesoro oculto de variación genética en estas poblaciones, muchas de las cuales estaban subrepresentadas en conjuntos de referencia anteriores. Por ejemplo, el 50,9% de las inserciones y el 14,5% de las deleciones que encontramos no se han reportado en catálogos de variaciones anteriores. Es un paso importante para mapear los puntos ciegos en el genoma humano y reducir el sesgo que durante mucho tiempo ha favorecido a los genomas de ascendencia europea y allana el camino para que las terapias funcionen igual de bien para personas de todo el mundo", expone Bernardo Rodríguez Martín, coautor principal del estudio.

Estas investigaciones son claves para el diagnóstico de enfermedades genéticas. Concretamente, tres de cada cinco (el 59%) de las variantes se vieron en menos del 1% de las personas. Esto serviría para filtrar variaciones inofensivas de manera más efectiva. En pruebas, el nuevo conjunto de referencia reduce la lista de mutaciones sospechosas de decenas de miles a solo unos pocos centenares, acelerando el camino hacia el diagnóstico de enfermedades raras y otros tipos de enfermedades como el cáncer.

El investigador y su grupo del CRG desarrollaron un software (SVAN) que categoriza cada cambio en el ADN, con etiquetas del tipo "pieza extra copiada" o "trozo eliminado", lo que ayudó a todo el equipo internacional a examinar los datos genéticos para discernir nuevos patrones.

Con esta tecnología se descubrió que más de la mitad de la diversidad descubierta en el estudio se encuentra en tramos altamente repetitivos de ADN, partes del genoma que alguna vez se descartaron como basura o demasiado difíciles de estudiar. "Los elementos repetitivos representan una reserva de diversidad genética rica, aunque ha sido pasada por alto con anterioridad. Son protagonistas clave en la diversidad, la enfermedad y la evolución humana", subraya Emiliano Sotelo Fonseca, estudiante de doctorado en el CRG y coautor del primer estudio.

Asimismo, los segmentos repetitivos de ADN también incluyen los "genes saltarines", aquellos cuya capacidad para copiarse y pegarse alrededor del genoma. El estudio encontró que, entre los miles de elementos móviles en el genoma humano, la mayor parte de la actividad de la línea germinal se deriva de la actividad de unas pocas docenas de elementos altamente activos.

"Nuestro trabajo muestra cómo los elementos móviles aumentan su actividad secuestrando a los interruptores que regulan el genoma, una estrategia infravalorada que podría ayudar a impulsar enfermedades como el cáncer y que merece ser investigada en más profundidad", asegura Rodríguez Martín.

Segundo estudio sobre genoma

Por otro lado, el segundo estudio, dirigido conjuntamente por el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) y la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU), basó su análisis en las muestras de 65 personas, pero combinó varios métodos de secuenciación potentes para reconstruir los genomas humanos con "un detalle sin precedentes".

El enfoque ayudó al equipo internacional a decodificar los tramos más difíciles de leer, incluidos los centrómeros. Los ensamblajes casi completos y sin espacios de cada cromosoma de estas personas ayudaron a identificar grandes variantes genéticas dentro de esas regiones que no fueron detectables en el primer estudio ni en otros previos.

Los hallazgos muestran que la combinación del enfoque del primer estudio, con muchos genomas secuenciados a una "profundidad modesta", con el enfoque del segundo, de unos pocos genomas secuenciados con gran detalle, es el camino más rápido hacia un mapa completo e inclusivo de la diversidad genética humana.

"Un estudio utiliza menos potencia de secuenciación, pero una cohorte mucho más grande. El otro utiliza una cohorte más pequeña, pero con mucha más potencia de secuenciación por muestra. Esto condujo a conclusiones complementarias", señala Jan Korbel, líder de grupo, jefe en funciones del EMBL Heidelberg, y coautor principal de ambos estudios.

Ambos estudios son fruto de la re-secuenciación de personas del proyecto 1.000 Genomas. Una iniciativa con 10 años de vida que se basó en la tecnología de secuenciación de "lectura corta", que solo permite leer fragmentos muy pequeños de ADN a la vez. Estos eran demasiado cortos para revelar grandes trozos de ADN que faltan o están copiados, tramos largos que cambian de dirección o repeticiones que parecen casi idénticas en muchos lugares.