Alejandro Rojas-Fernández, experto en nanocuerpos: "La alpaca Pedro ha sido clave para desarollar el mejor anticuerpo contra los virus más peligrosos del planeta"

Hace una semana se notificó el fallecimiento de una joven de 18 años por encefalitis aguda en la región de Kerala, en la India. Una muerte que ha hecho sonar las alarmas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) por estar vinculada al virus Nipah que ha tenido brotes en los últimos años en el sur de Asia. Es en ese escenario que una alpaca chilena llamada Pedro ha tomado protagonismo dentro de la ciencia gracias a sus nanocuerpos capaces de combatir potenciales "pandémicos" originados de virus zoonóticos como pueden ser el Hendra o Nipah.

Un equipo formado por científicos de Chile, Australia y China ha descubierto en una alpaca el primer nanocuerpo (un pequeño fragmento de un anticuerpo llamado DS90), capaz de neutralizar estos henipavirus. El hallazgo del DS90 se identificó mediante una plataforma desarrollada durante la pandemia de COVID-19 que permite aislar nanocuerpos contra microorganismos "preocupantes".

En conversación con Gaceta de Salud, Alejandro Rojas-Fernández, académico de la Facultad de Medicina de la Universidad Austral de Chile y corresponsable del estudio publicado en Nature Structural & Molecular Biology, ha entregado detalles sobre los hallazgos en estos animales altiplánicos que producen nanocuerpos que nos sirven para luchar contra virus con potencial "pandémico" y su diferencia respecto de otros anticuerpos tradicionales.

Pregunta: ¿Por qué una llama?

Respuesta: Resulta que los camélidos, llamas, alpacas y camellos pueden fabricar anticuerpos distintos a los nuestros. Son capaces de reconocer partes del virus a las cuales nuestros anticuerpos no pueden acceder.

Así como cuando tenemos frío podemos usar un jersey de alpaca muy liviano y aislante, si existiera un brote de un microorganismo letal podríamos usar los anticuerpos de las alpacas que tienen propiedades superiores a los nuestros para poder protegernos tanto de manera preventiva como terapéutica.

P: ¿Cuál ha sido el rol de su plataforma en el hallazgo del nanocuerpo DS90?

R: Durante la pandemia del coronavirus, mi grupo de investigación fue el primero en identificar nanoanticuerpos (Nanobodies®) contra el SARS-CoV-2. Nuestro desarrollo fue altamente difundido y eso generó un gran interés internacional al punto que creamos alianzas para generar nuevas terapias contra 15 de los virus que potencialmente pudieran generar brotes con potencial epidémico. Fue así como en colaboración con la universidad de Queensland en Australia, logramos acceder a un prototipo de una vacuna contra el virus Nipah, el cual principalmente se encuentra en India y Malasia, inoculación que además podría proteger contra el virus Hendra, un virus muy parecido presente en Australia. La inyección fue usada para entrenar el sistema inmune de una alpaca llamada Pedro, el cual rápidamente genero anticuerpos.

P: ¿Qué características hacen a los nanocuerpos (DS90, Nanosota-EB1 o EB2) más eficaces que los anticuerpos tradicionales?

R: Los nanoanticuerpos, a diferencia de los nuestros, son muy pequeños y estables. La región que reconoce los virus se extiende hacia afuera como una antena y penetra en las estructuras virales de una forma que nuestro sistema inmune muchas veces no logra de manera eficiente. Además, carecen de modificaciones de azucares, conocidas como glicosilaciones, lo que hace que se puedan producir de forma muy convenientes en biorreactores utilizando microorganismos como levaduras o bacterias, parecido al proceso de producir cerveza.

P: ¿Cuál es la ventaja de combinar DS90 con el anticuerpo m102.4 en la lucha contra los henipavirus?

R: Hoy el virus del VIH, que en los 80s y 90s se convirtió en un grave riesgo para la salud mundial, se ha convertido en una enfermedad crónica. ¿La razón?, es que se desarrolló una terapia ineludible para inhibir la replicación del virus, la terapia no elimina el virus, pero impide que se replique. Sabemos que los virus pueden mutar y dar origen a variantes, como fue el caso del coronavirus. La pregunta es: ¿por qué no se escapa el virus del VIH?, el secreto está en que la terapia está compuesta por tres drogas que inhiben la replicación por tres vías independientes. Solo así se logra contener la capacidad de replicar cerrando tres puertas a la vez.

Es lo mismo que hemos buscado al combinar el anticuerpo DS90 y neutralizantes contra la parte exterior del virus Nipah encargada de pegar la superficie del virus y la superficie de la célula humana para que entre el virus con el anticuerpo m102.4, el mejor anticuerpo que elimina la unión del virus a las células humana, en una primera instancia. El resultado de la combinación es que el virus no se puede escapar simultáneamente a la terapia dual que desarrollamos.

P: ¿Cómo lograron que el DS90 neutralizara diferentes cepas del virus Nipah y Hendra en pruebas de laboratorio?

R: La verdad es que aquí tuvimos suerte. DS90 es uno de los cinco anticuerpos que hemos descubierto y el que resultó tener el mayor potencial neutralizante. Fue seleccionado contra la variante del virus Nipah de Malasia, la del primer aislado. Sin embargo, resultó que se unió a un lugar muy conservado entre todas las variantes del Nipah y, más aún, logró neutralizar un virus muy letal de la misma familia llamado Hendra, el cual se ha detectado solo en Australia.

P: ¿Cuáles son los próximos pasos para llevar esta investigación hacia un tratamiento clínico disponible para humanos?

R: Hoy nos hemos asociado con los mejores centros virológicos del Alemania y junto con nuestros colegas de la universidad de Queensland nos encontramos trabajando para llevar este anticuerpo a estudios clínicos de fase I y luego ponerlos a disposición de los países en los que se detecten brotes a modo de emergencia.

Esto es solo el principio, otros cuatro virus siguen el mismo camino, entre ellos el virus Hanta Andes, el más letal de Latinoamérica, para el cual hemos logrado generar tres nanoanticuerpos neutralizantes, nuevamente los mejores que se han desarrollado gracias a una alpaca llamada Martin.

P: ¿Qué riesgos representa la rápida mutación de virus como Nipah y Hendra y cómo los nanocuerpos pueden reducir esa amenaza?

R: Es muy difícil predecir todos los eventos posibles. Sin embargo, con los virus ya asilados utilizando modelos celulares sí podemos predecir la probabilidad de escape y también la cobertura. DS90 es un anticuerpo que se une a todas las variantes conocidas de Nipah, y también al virus Hendra, por lo que nuestra hipótesis es que DS90 marca un hito importante en la lucha contra henipavirus, con un espectro de acción muy amplio, lo que significa que la probabilidad de que existan variantes que escapen a su acción es baja.

P: ¿La tecnología que desarrollaron podrían utilizarla también para otros virus pandémicos?

R: Hemos desarrollamos cientos de Nanoanticuerpos, los que hemos publicado hoy son los anticuerpos contra el coronavirus, Nipah y Hendra y buscamos apoyo en Sudamérica para desarrollar nuestra triterapia contra el virus Hanta Andes, el virus más peligroso de la región sudamericana. Durante el verano del 2019, un brote en Epuyén, Argentina, que comenzó con un caso índice y llegó a infectar a 34 personas, de las cuales 11 murieron. Es extremadamente urgente desarrollar nuestra terapia contra el virus Hanta, y conseguir los apoyos necesarios en Latinoamérica ya que, dado el bajo número de casos, no es un caso comercial atractivo para la industria farmacéutica.

Además, hemos comenzado un proyecto muy ambicioso en el cual pretendemos generar terapias contra virus transmitidos por mosquitos llamados 'Flavivirus'. De los seis con los que trabajamos, ya hemos logrado neutralizar a dos de ellos.

P: ¿Cuál es la relevancia de este hallazgo y que esperan por parte de la OMS y otras entidades?

R: El problema es que las políticas públicas tienden a ser reactivas y no preventivas, esto causa un grave problema ya que los tiempos de reacción para la generación de vacunas y terapias son muy lentos. Con el coronavirus hemos tenido suerte, la vacuna se ha desarrollado en tiempo récord y de forma segura. Podría no haber sido el caso, y las consecuencias podrían haber sido aún mayores.

Esperamos, que la OMS y la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI, por sus siglas en inglés) evalúen nuestras capacidades para contribuir en la preparación de antivirales de respuesta rápida y que nos ayuden a tener terapias probadas y listas para ser escaladas de manera global si se presenta un brote de riesgo. En un escenario, en el cual se genere un brote altamente contagioso de este virus, lo primero que se va a requerir es contar con un escudo, un anticuerpo de alpacas protector que pueda ser utilizado por el personal de salud, las policías y los trabajadores críticos, mientras se escala la producción para tratar a los pacientes y finalmente contener la expansión de la enfermedad.

P: ¿Cuál ha sido el mayor desafío de la colaboración internacional científica para identificar el DS90?

R: Si el desarrollo de un anticuerpo fuera un partido de fútbol, el equipo de chilenos estaría atrás en la defensa, inmunizando alpacas y buscando los mejores anticuerpos posibles entre millones de estos. Una vez que se han identificado, se les da paso a los jugadores de la Universidad de Queensland, quienes arman el juego en la mitad de la cancha, miden afinidades, generan estructuras y caracterizan con mucho detalle el mecanismo de acción. Dejan la pelota frente al arco, para que el equipo en Wuhan realice las pruebas finales en animales de experimentación. ¡Lo que resultó es un golazo! Logramos demostrar que ningún hámster se murió cuando fueron tratados de forma profiláctica.