La microbiota, rol de biomarcador para predecir qué pacientes responderán mejor a la terapia CAR-T

Un equipo de investigadores del IDIBAPS y el Hospital Clínic de Barcelona ha descubierto que la composición de la microbiota intestinal —es decir, el conjunto de bacterias que viven en nuestro intestino— puede influir de manera decisiva en la eficacia de la terapia CAR-T en pacientes con mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la médula ósea.

El estudio, publicado en la revista Blood Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, abre la puerta a personalizar mejor los tratamientos y a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas combinadas. El artículo ha sido liderado por Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic y responsable del grupo del IDIBAPS Inmunogenética e inmunoterapia en la respuesta autoinflamatoria e inmunitaria, y Mireia Uribe-Herranz, investigadora del mismo grupo.

La terapia CAR-T consiste en modificar genéticamente las células T del sistema inmunitario del paciente para que reconozcan y ataquen las células tumorales. Aunque ha supuesto una revolución en el tratamiento de ciertos cánceres hematológicos, no todos los pacientes responden igual. Entender por qué es uno de los grandes retos de la medicina actual.

"Nos planteamos si la microbiota intestinal podía tener un papel en esta variabilidad de respuesta", explica Uribe-Herranz. "Sabemos que las bacterias intestinales pueden modular el sistema inmunitario, y queríamos ver si esto también afectaba a la terapia CAR-T".

Para ello, el equipo analizó muestras de pacientes con mieloma múltiple tratados con la terapia CAR-T desarrollada en el Hospital Clínic, la ARI0002h. Estudiaron tanto la composición de la microbiota como los metabolitos presentes en el intestino —moléculas producidas por las bacterias que pueden tener efectos sobre las células humanas.

Los resultados fueron claros: existe una correlación entre determinados perfiles de microbiota y metabolitos y la respuesta clínica a la terapia CAR-T. En concreto, se observó que la presencia de ciertas bacterias y de metabolitos como el succinato se asociaba a una mejor respuesta al tratamiento.

Según Manel Juan, "estos hallazgos nos permiten empezar a pensar en la microbiota como un biomarcador: una herramienta que nos puede ayudar a predecir qué pacientes responderán mejor a la terapia CAR-T, incluso antes de administrarla".

Las implicaciones de este descubrimiento son múltiples. Por un lado, podría mejorar la selección de pacientes y la planificación del tratamiento. Por otro, abre la puerta a intervenciones dirigidas a modificar la microbiota para potenciar la eficacia de la terapia. Esto incluye desde dietas específicas hasta el uso de prebióticos, probióticos o incluso trasplantes de microbiota fecal.

Microbiota e inmunoterapia

Para la comunidad científica, el estudio representa un paso adelante en la comprensión de la interacción entre microbiota e inmunoterapia. Los perfiles de microbiota y metabolitos podrían convertirse en biomarcadores útiles para la evaluación de riesgo y la predicción de la respuesta. Además, abre la puerta al diseño de terapias combinadas que incluyan la modulación de la microbiota como parte integral del tratamiento.

Los próximos pasos, según los autores, pasan por validar estos resultados en cohortes más grandes de pacientes y profundizar en los mecanismos moleculares que explican esta relación. También se plantean ensayos clínicos para probar si la modificación directa de la microbiota puede mejorar los resultados de la terapia CAR-T. Finalmente, quieren explorar si estos hallazgos son aplicables a otros tipos de cáncer tratados con inmunoterapia.

El estudio se ha llevado a cabo en el IDIBAPS y el Hospital Clínic con muestras procedentes de un ensayo clínico multicéntrico estatal con pacientes de mieloma múltiple tratados con terapia CAR-T, liderado por Carlos Fernández de Larrea, del Servicio de Hematología del Hospital Clínic y jefe del grupo de investigación del IDIBAPS Mieloma, amiloidosis, macroglobulinemia y otras gammapatías. Esta colaboración ha sido esencial para disponer de una muestra representativa y obtener resultados robustos.

En palabras de Manel Juan, "este trabajo es un ejemplo de cómo la investigación translacional —la que conecta el laboratorio con el paciente— puede generar conocimiento útil y aplicable a la práctica clínica". Y Mireia Uribe-Herranz concluye: "Entender la microbiota no solo nos ayuda a mejorar los tratamientos actuales, sino que nos abre una nueva vía para afrontar el cáncer desde una perspectiva más integral y personalizada".